本期嘉宾：刘哲博士

百世诺（北京）医疗科技有限公司总经理，北京协和医学院博士

感谢赵屹教授和测序中国。第一季NGS接龙开始的时候，NGS还是一个新鲜词汇，如今已成为居家旅行，必备“行话”了。短短两年的时间，基因行业从百舸争流扩张到了千帆并进，众多医生、专家、商业精英四方云集，行业的主题也从NGS这样一个技术上升到了“精准医学”国家战略，一时风云际会，言必精准，蔚为大观。在科研上，可谓打开了一片广阔的新大陆。在商业上，行业赛道也得以进一步拓宽、延长。

其实医学每天都在创新。但作为一项技术，被提升到如此高度，承载如此期望的，三十年来绝无仅有。上一次正是“人类基因组计划”，而“精准医学”也可以被视为前者的第二阶段。作为从业者，我们感到幸运，但更多的是责任，因为只有把前沿技术转化成实实在在的价值，才对得起上下左右的殷切期盼。

一、十年回首

我和小编开玩笑说，一般都是赛后采访，现在刚起跑呢，回头看是很奢侈的。但其实这是一场漫长的赛跑，需要奔跑，也需要思考。我也认真地读了之前的访谈，优秀的同行者让我感到温暖。或许多年以后，回望今天，喧嚣已散尽，唯忆真诚，曲水流觞。

个人经历是必答题，我从大学说起吧。过去的十七年时间，总结来说有五个关键词。

北医

我是2000年进入北医药学院，尽管专科排名全国第一，但是我们上学的时候，自我感觉还是很冷门的。直到十五年后，51级的师奶奶屠呦呦教授拿到了诺贝尔奖，介绍专业的时候才感觉容易了一些。2003年4月，中、美等6国科学家正式宣布人类基因组序列图绘制成功，2004年我的毕业论文题目就是《44种药物与人类遗传多态性的信息学研究》，算是比较早接触到了药物基因组学，但当时能检索到的文献还非常少。2007年，FDA首次批准了一种药物基因组学的检测方法，即华法林基因检测，到2016年，FDA、EMA等机构已明确推荐了199种药物的基因检测，并纳入药品说明书。我之前检索的药物，半数在列。

协和

也是由于毕业论文的关系，比起做药，我开始更关心临床是怎么用药的。所以本科毕业后，我选择保送到中国医学科学院阜外医院（研究生统属北京协和医学院），攻读遗传学博士学位，师从阜外医院原副院长、高血压中心和分子诊断中心主任惠汝太教授。

惠老师是中国分子心脏病学的开创者，1997年回国后创立教育部“心血管基因与临床重点实验室”，自此这里成为中国心血管基因研究的重要发源地。二十年来，惠老师培养硕士、博士研究生近百名，承担“肥厚型心肌病新的致病基因定位与筛查”“难治性高血压诊断和治疗研究”“中国人易患心脑血管意外的遗传和分子基础”“冠心病/脑中风致病、修饰、易感基因与环境因素的相互作用表观调控”“心血管相关基因功能研究及心血管疾病诊治平台建立”等四十余项“863”“973”“十五”“十一五”“十二五”等国家重大课题，同时也是“十三五”精准医学国家重大专项心血管专题的首席撰写专家。从师五年，坦诚地讲，我所学还是比较粗浅的，但在这个顶级的心血管病研究平台上，从惠老师和众多师兄、师姐身上，终是耳濡目染，受教匪浅。这也使我的关注领域从药物基因组学扩展到了分子诊断，进而接触到了测序，并从此聚焦在心脑血管。

阜外

2009年，博士毕业，面临两个选择：继续基础研究，还是做转化应用。我选择了后者。由于博士期间从事了分子诊断的研发工作，此外我还开发了一套HPLC检测儿茶酚胺代谢物的检测方法，对检验学已略有涉足，并很感兴趣，因此博士毕业后就选择留在了阜外医院临床检验中心。

作为临检中心的第一位博士员工，主任和同事对我都非常关照，这段时间让我系统地了解了临床检验的项目设置、工作流程和质量管理，同时也申请了两个microRNA相关的国自然课题，继续着心血管分子诊断项目研发的探索。从使用者的角度，反过来设计项目、验证产品，会很自觉地更有针对性，也更加严格。但逐渐我发现，在项目创新的链条当中，医院占据了最前和最后两个方面，即基础研究和产品应用，但极重要的中间转化过程却无法在医院内实现，这导致一方面科研成果严重滞留，另一方面临检项目则更新缓慢。而这中间的转化环节，恰恰是我最感兴趣的。

中投

科研成果向产品的转化并不是一件容易的事情。尤其对于医学产品，要极谨慎地平衡学术与实用，或者说情怀与现实。现实如何，乙方往往比甲方更清楚。所以从医院出来之后，我回到北大补修了一些商业和金融方面的课程，考取了证券从业资格，在行业分析和股权投资之间，选择了更加直面现实的后者，这已是2011年。感谢贾玉斌贾总将我带入中投证券，那时，它还是国家主权投资公司中投的直属券商。

投资给人最大的启示，个人感觉，就是永远要认清核心竞争力。既不要沉醉于某种技术，也不要沉迷于某些技巧。当模仿和扩散的成本变得极低的时候，原创和积累才是最稀缺的。而要做到这些，唯有专注和坚持。

百世诺

如今，“投资”早已不是高高在上的词。有个段子说，菜市场两个大妈，甲一边挑菜一边眉飞色舞地叫住乙：“哎我跟你说啊，我昨天看了个项目……”热钱多了，但敢投的项目却仍然难找，因为踏实少了。

2013年，当我得知几位阜外、北医的师兄已经做了很多准备工作，想把NGS引入心血管基因检测当中的时候，我很快就决定再次切换角色。感谢天使投资人的巨大信任，6月份，我们就共同创立了百世诺。

百世诺的名字来自Personalized Medicine，这是Precision Medicine之前的名字，所以看得出年头。后来我又把英文名字音译成了Bestnovo。成立伊始，百世诺就定位在心脑血管分子诊断，后来检验所、GMP车间、诊所陆续成立，逐渐延伸成了“心脑血管精准医疗”。百世诺是中关村生命科学园第一家入驻到北大医疗产业园，第一家拿到“临床细胞分子遗传学专业”医学检验所资质，也是第一家赴中国医药城设立GMP生产车间的企业。三年多来，已积累近20000例单基因高血压、心源性猝死等相关疾病样本及完整临床资料，建立了中国人群最大的“单基因心血管病基因-表型数据库”和“世诺云”智能报告解读系统，获批“国家高新”“北京市科技研发机构”“北京市创新基金”“北京市新技术新产品”和二十余项发明专利、软件著作权等，服务客户遍及20余个省市，200余家医院、科研院所。

但如开头所说，在精准医学这个宏伟目标之下，看似风起云涌的今天，仍然只是万里长征的起步。如今，我们眼前是一幕幕辉煌的经历、一项项炫目的技术、一个个振奋人心的故事，但最终，检验这一切的，只有一条，就是解决了多少临床问题。这也正是三年多来，百世诺所有积累的核心。

二、精准医学：“心”的希望

以上都在谈奔跑，以下谈几点思考。

精准医学项目的三大特点

1. 源头创新，考验积累

以NIPT为例，商业化推广5年，实现检测100万例，总体收入超过20亿，这在整个体外诊断行业中从未有过。但其基础，是此前长达13年的基础研究、实验论证。没有项目可以无中生有，不经验证不可能进入临床。

2. 大项目出自大人群

基因与所有疾病相关，贯穿生老病死，覆盖内外妇儿。仅单基因病就有近8000种。技术上，可以快速开发出上万种项目，以及它们之间的各种组合，而商业上，市场空间和临床意义则是项目价值的关键考量。

所以，大项目一定出自大人群。NIPT面对的是每年1700万～2000万的纯增量市场，肿瘤的年新增人数也达到了430万，同时还有1200万～1500万带癌生存人群。而心脑血管病作为慢性病的主体，涉及超过4亿人群，仅高血压一项，就有3.3亿患者，年新增2000万例以上。所以，如果说NIPT和肿瘤是精准医学的前沿阵地，那么心脑血管则毫无疑问是精准医学的主战场。

3. 测序容易解读难

中国的测序能力早就世界第一了，但临床大夫对此并没有感觉，因为绝大多数还没用上。NGS从技术到临床，最大的瓶颈就是解读。现在我们有确切证据支持解读的只是外显子的一小部分，而外显子仅占DNA序列的1%，比宇宙中可见物质的比例（5%）还要低。这还只是一维序列，表观遗传、空间折叠、时间表达等高阶密码几无问津。新增证据必须要有大人群队列、家系验证、临床随访、功能实验等基础研究的支持，虽已启动国家专项，但绝非一日之功。作为基因解读的“密码本”，基因型-表型数据的有效积累和有效使用，是孕育成功项目的关键。

心血管精准医学现状

1. 两大特点

一年半前，JAMA主编Howard Bauchner教授来华，聊到这个问题，指出两点：（1）“心血管领域的数据相对较少，未来有很大的发展空间”。（2）从他在JAMA的经历来看，“心血管领域在这方面做得最好，也就是通过大量的临床研究改变很多临床医疗行为”。简单的讲就是：最大的瓶颈——数据缺乏；最大的优点——有诊有治。这也是百世诺选择项目的两大重要考量。

2. 两大应用场景

基于目前科学界对基因的了解，个体化用药和单基因病辅助诊断是基因检测在心脑血管领域有望快速临床推广的两大场景。2015年，心血管药物的国内销售额近2600亿，同期肿瘤靶向药物的总销售额不足100亿。心血管药物的种类和使用人数、频次也远高于肿瘤，因此潜在的用药风险更多。心血管单基因病超过300种，遗传风险高危人群超过3000万，是治疗以往“疑难杂症”，降低心血管病事件率、死亡率的重要突破口。

3. NGS的两大适用人群

NGS适用于单基因心血管病的辅助诊断。第一大适用人群是高血压。

高血压是所有疾病的第一大人群，同时也是所有慢性病的最大危险因素，与70%的脑卒中和40%的冠心病直接相关。而据最新统计，我国高血压患者数量为3.3亿，有效控制率仅14%，近30%为反复调药三次以上无效的“难治性高血压”，这其中最大的原因就是病因不清。传统检测指标仅能识别5%～10%的病因，其余只能不断试药。百世诺联合阜外医院专家，在国内最早开展了单基因高血压的研究工作，在2015年即完成了首期912例检测，致病突变检出率为2.84%。目前专家认定的单基因高血压包含14种疾病，确诊后均有针对性治疗方案，一期所有确诊患者经治疗后血压均已达标。

心源性猝死是NGS的第二大适用人群。

在所有心血管事件中，猝死显然是最严重的后果。据阜外医院2009年的统计，我国每年心源性猝死病人数量为54.4万，相当于每天掉下5架波音777。而据美国统计，在年轻猝死者中，携带“猝死基因”的比例高达70%。在国内，过去20年间，猝死相关的基因研究是百世诺专家团队最重要的研究方向，一系列中国人群的基础数据和新发突变数据均来源于此。迄今已收集心源性猝死相关疾病患者近2000例，且有完整的临床、家系及随访资料。目前专家认定的相关单基因疾病共19种，其基因分型对治疗方案的指导作用已写入美国心脏病协会、欧洲心脏病协会、中华医学会的多项指南及专家共识中。经百世诺检测并配合针对性干预的猝死高危患者均取得了积极的预防效果，多位应用ICD进行猝死一级预防的患者均监测到了恶性心律失常，并成功放电挽救了生命，还有数个希望得到健康下一代的患者家庭也根据我们的检测结果成功进行了遗传阻断。

以上是三年多来百世诺的一些实践和思考，感谢这个机会和同道们分享。在精准医学这个舞台上，中国好声音很多，中国好歌曲太少。原创项目确实不易，锄禾日当午，粒粒皆辛苦。但这就是我们的初心和出身，所以会一直坚持下去。也真诚地希望各位把更多的智慧和精力投入到心脑血管精准医疗这片广阔天地中。好的技术，不应当只是用在生死关头，更应该带到我们身边，让家家户户，日日年年都能感受到精准的好处，全民健康，才是“健康中国”。