本文转载自 药明康德

▲该项研究资深作者Lorenzo Puri教授（图片来源：eurekalert.org）

衰老带来的一个重要身体变化是肌肉体积变小，肌肉收缩、代谢和再生能力都随着年龄的增长而下降。与此同时，肌肉中的肌肉干细胞 (muscle stem cells, MuSCs)的再生能力也不断流失。肌肉功能下降对老年人的生活质量和寿命都会产生重要的影响，那么有没有办法激发肌肉干细胞的再生能力，提高老龄肌肉功能呢？

日前Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, SBP)的研究人员找到了老龄肌肉干细胞再生能力丧失的原因，这一发现将有助于开发创新疗法促进肌肉增生。这项研究发表在《Genes and Development》杂志上。

在成年骨骼肌中，肌肉再生的过程需要将处于休眠状态的MuSCs唤醒，它们会分裂增殖，并分化成为新的肌纤维。随着人的年龄增长，MuSCs会从休眠状态转变为衰老 (senescence) 状态，进入这一状态的MuSCs永远不能够再被唤醒生成新的肌纤维。“如果我们能够刺激处于衰老状态的MuSCs，使它们能够开始复制和启动肌肉生成程序，我们就可以帮助特定人群增强肌肉功能。”这项研究的资深作者，SBP 发育、衰老和再生项目 (Development, Aging and Regeneration Program)研究人员Lorenzo Puri教授说。

在这项最新研究中，SBP的研究人员试图发现让衰老状态的MuSCs不能再生的分子机制。运用小鼠模型和人类成纤维细胞(fibroblasts)，他们发现衰老期MuSCs不能被激活生成肌肉细胞的原因是这些细胞自动激活了DNA损伤反应 (DNA damage response, DRR)程序。衰老状态激活的DRR程序长期启动修补DNA上的断裂或者错误的维修机制，它同时会激活细胞周期检查点，抑制细胞分裂。而MuSCs进入细胞周期进行细胞分裂是它们启动肌肉再生程序之前的必要步骤。由于处于衰老期的MuSCs受到DDR的抑制而无法进行分裂，因而也永远无法分化成为新的肌肉细胞。

既然激活DDR程序起到抑制MuSCs再生能力的作用，那么能否通过抑制DDR程序来恢复MuSCs的再生能力呢？研究人员用KuDO和imatinib两种不同的DDR信号通路抑制剂来处理MuSCs。KuDO能够抑制DDR信号通路上游的ATM，而imatinib能够抑制DDR信号通路下游的ABL。研究发现这两种DDR抑制剂都能够逆转衰老状态对MuSCs再生能力的阻碍，让它们成功分化成为新的肌管(myotube)。不过研究人员同时发现强行启动MuSCs的再生程序分化形成的新肌肉细胞可能携带着随着衰老积累的基因组变异，因而可能在功能上有缺陷。

▲Imatinib分子结构（图片来源：维基百科）

虽然这个发现不一定能使老人的肌肉的恢复青春，但能让肌肉功能衰退过程更加缓慢，Puri教授解释说：“目前没有办法让一个80岁的老人恢复年轻时的肌肉。但是我们可以尽量保留肌肉的运动和代谢功能，衰老的同时尽可能地保持健康。”

参考资料：

[1] New insights on triggering muscle formation

[2] DNA damage signaling mediates the functional antagonism between replicative senescence and terminal muscle differentiation

[3] Can aging muscle be regenerated? New research suggests a first step