用 Acanthus Research 设计用于 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒载体

mRNA 疫苗的前景

信使核糖核酸 (mRNA) 疫苗有望比传统的减毒活病原体疫苗和亚单位疫苗更有效、更安全。它们也比 DNA 疫苗更容易开发并且可能更安全，DNA 疫苗掺入细胞遗传物质的风险非常低但确实存在。

为了使 mRNA 疫苗有效，必须将寡核苷酸输送到胞质溶胶中。长期以来，这一直是一个问题，因为裸露的 mRNA 会被无处不在的核糖核酸酶迅速降解。在多年来出现的众多解决方案中，尤其是非病毒载体和脂质纳米颗粒 (LNP) 似乎是最有前途的。 BioNTech/Pfizer 和 Moderna xin冠 疫苗是很早获准用于人类的 mRNA 疫苗，该疫苗利用了 LNP 载体技术。

用于 mRNA 疫苗的 LNP 设计

适当设计的 LNP 应结合并封装 mRNA，从而保护其免受核糖核酸酶的侵害。囊泡必须靶向带负电荷的细胞膜，进行内吞作用，然后将包埋的寡核苷酸从核内体卸载到胞质溶胶中，使 mRNA 可用于翻译（见图 1）。在  xin冠 疫苗中，LNP 包含四种不同的成分：可电离的阳离子脂质、中性磷脂、PEG 结合脂质和胆固醇。磷脂和胆固醇被纳入 LNPs 以帮助稳定囊泡结构。磷脂还可以通过磷酸基团的负电荷或通过使核内体从层状相转变为六方相来促进核内体的破坏。胆固醇对于细胞转染是需要的。添加 PEG 脂质以控制粒径并防止储存时聚集。

LNP 可能含有佐剂，或者它们本身可能具有佐剂作用。许多脂质激活免疫系统并诱导短暂的局部炎症，这是疫苗效力所必需的。囊泡的表面可以用增加 LNP 对某些细胞类型的亲和力的分子“装饰”：例如，碳水化合物促进通过特定受体与树突细胞结合。

当前 mRNA 疫苗的一个重要但尚未解决的问题是它们的储存稳定性。目前需要低温来保持 mRNA 的完整性。非常需要疫苗在 2–8 °C 下的稳定性。 mRNA 暴露于水似乎是 RNA 不稳定的主要原因。阳离子脂质与带负电荷的 mRNA 的相互作用可能通过保护寡核苷酸免受水和调节纳米颗粒内部的 pH 值而对寡核苷酸产生稳定作用。

由于 LNPs 在 mRNA 疫苗开发中的巨大前景，近年来对新型脂质和类脂质材料的研究大大加强。改进的脂质、衍生脂质和类脂已被开发并用于构建最能执行有效 mRNA 载体的许多功能的 NLP。通过结构修饰、非天然脂肪酸的引入、聚乙二醇化或使用各种脂肪酸的定制组合来定制脂质特性是将其适用于特定应用的重要工具。