标签归档：疗法

瑞典Medicago绝对凝集素是一种创新的免疫疗法

发表于由

瑞典Medicago绝对凝集素是一种创新的免疫疗法

　　瑞典Medicago公司是一家专注于生物医药研发与生产的公司，其核心产品之一是绝对凝集素。这是一种创新的免疫疗法，以其特别的方式在医疗领域引起了广泛的关注。
 
　　瑞典Medicago绝对凝集素是一种基于纳米颗粒的免疫疗法。这种疗法利用了纳米颗粒的特性，使其能够模拟病原体的表面，从而触发人体免疫系统的反应。这种反应能够促使免疫系统产生针对特定病原体的抗体，进而增强人体对病原体的防御能力。
 
　　绝对凝集素疗法的特别之处在于其利用了纳米颗粒的尺寸效应。这种效应使得纳米颗粒可以模拟病原体的表面结构，从而触发免疫反应。此外，该疗法还具有高特异性和低毒性的特点，使其在临床应用上具有很大的潜力。
 
　　绝对凝集素疗法的应用范围广泛，可以用于预防和治疗各种传染病。例如，针对冠状病毒，它可以模拟病毒表面抗原的结构，从而触发免疫反应并产生抗体。这使得绝对凝集素成为一种有前途的新型疫苗候选者。
 
　　此外，它还可以用于治疗自身免疫性疾病和癌症。通过调节免疫系统的反应，它可以降低自身免疫性疾病的症状，同时增强人体对癌症的防御能力。
 
　　瑞典Medicago绝对凝集素是一种创新的免疫疗法，具有广泛的应用前景。通过利用纳米颗粒的特性，它能够模拟病原体的表面结构，触发免疫反应并产生抗体。这使得绝对凝集素成为预防和治疗各种传染病、自身免疫性疾病和癌症的有前途的新型疗法。
 
　　然而，绝对凝集素疗法仍处于研究和开发阶段，需要进行更多的临床试验来验证其安全性和有效性。同时，随着科技的不断进步和应用领域的拓展，此疗法有望在未来为人类健康做出更大的贡献。

全球ADC药物——光免疫疗法能否突围？

发表于由

全球ADC药物——光免疫疗法能否突围？

近年来，抗体药物偶联物（ADC）以其优异的临床表现和市场回报受到广泛追捧。并以更高的热情在全球范围内保持发展。 ADC药物由三部分组成：抗体、效应分子（Payload，通常是细胞毒剂）、连接体。与传统药物相比，ADC药物在提高靶向性、减少副作用方面具有明显优势。

1.全球ADC上市及研究现状

截至2021年4月2日，全球有432种ADC药物在研。其中大部分处于临床前阶段，有108个产品处于临床阶段。

全球ADC药物进展阶段情况

全球ADC药物——光免疫疗法能否突围？

自2000年推出第一个ADC产品Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐米星）以来，目前全球已有11个ADC产品获得批准。

2.治疗领域及靶点

在治疗领域，ADC药物的主要研发方向集中在抗肿瘤。

全球ADC药物——光免疫疗法能否突围？

其余治疗领域几乎没有竞争对手，但不乏主要的潜在产品。艾伯维正在开发的ABBV-3373，是阿达木单抗和糖皮质激素受体调节剂（GRM）形成的ADC药物，用于潜在治疗类风湿性关节炎（RA）。根据其2020年6月发布的IIa期实验数据，ABBV-3373可以在第12周带来比阿达木单抗更显着的DAS28 CRP评分改善。其安全性与已知的阿达木单抗的安全性相似。

在靶点选择方面，与已经上市的药物类似。目前，全球在研产品靶点分布较为分散，仅有Her2、EGFR、CD-19、TROP-2等靶点竞争激烈。

全球ADC药物靶点进展现状

全球ADC药物——光免疫疗法能否突围？

3.光免疫ADC

在效应分子方面，目前已上市和在研的ADC药物大多选择阿里他汀（MMAE、MMAF）、美登素（DM1、DM4）、加利车霉素等细胞毒素。一些制药公司也开始开展“非常规”效应器的开发工作。 2020年9月，乐天医疗研发的光免疫治疗ADC药物西妥昔单抗沙罗洛坎获批上市，为后续光免疫治疗ADC药物研发铺平了道路。

近红外光免疫疗法（NIR-PIT）是一种针对癌症的分子靶向光疗法。该疗法由针对癌细胞表面表达的抗原的单克隆抗体 (mAb) 和细胞杀伤性近红外光吸收染料 (IR700) 组成。

传统的免疫疗法，如免疫激活细胞因子疗法、检查点抑制、工程化T细胞等，并不直接破坏癌细胞，而是依赖于激活免疫系统。 NIR-PIT 可以选择性地破坏癌细胞，同时激活人体的免疫反应。

NIR-PIT 诱导的免疫原性细胞死亡

全球ADC药物——光免疫疗法能否突围？

抗体药物与肿瘤表面抗原结合后，在近红外光刺激下，IR700发生光诱导配体释放反应，释放出亲水性侧链，导致其余部分的疏水性显着增加。然后它会破坏细胞膜并引发针对癌细胞的快速且高度选择性的免疫原性细胞死亡（ICD）。

除了直接杀死癌细胞外，NIR-PIT诱导的ICD还可以导致垂死癌细胞的未成熟树突状细胞快速成熟，启动宿主抗癌免疫反应，并促进针对释放的抗原的CD8阳性T细胞的重新形成通过杀死癌细胞，进一步增强 NIR-PIT 的治疗效果。

IR700化学反应原理及偶联蛋白变化示意图

全球ADC药物——光免疫疗法能否突围？

西妥昔单抗沙罗洛康是光免疫ADC的产品，由水溶性硅酞菁衍生物IRDye700DX与西妥昔单抗连接而成。给药24小时后，药物特异性聚集在EGFR阳性肿瘤细胞表面。然后用690nm波长的近红外光照射肿瘤部位，诱导西妥昔单抗杀伤癌细胞，并激活免疫反应。

目前，该药物治疗复发头颈癌的I/IIa期临床试验（NCT02422979）已完成，Ⅲ期临床试验（LUZERA-301）已于2018年12月启动。

西妥昔单抗 sarotalocan 作用原理

全球ADC药物——光免疫疗法能否突围？

除西妥昔单抗sarotalocan外，全球共有5个免疫ADC项目在研，均处于临床前或药物发现阶段，且均使用IR700作为效应分子。

目前，ADC药物广阔的市场前景，在全球范围内掀起了相关产品的研发热潮。虽然上市产品数量较少，但处于研究阶段的产品已经出现了一些靶点拥挤和效应分子重复的现象。作为ADC领域的“少数研究”，光免疫ADC的临床和市场前景仍需经受时间的考验。然而，基于相关原理的新靶点和新的光激活效应分子的开发可能成为ADC赛道的新突破点。

CAR-T 细胞疗法简介

发表于由

CAR-T 细胞疗法简介

CAR-T细胞的结构

CAR-T细胞疗法是传统抗癌疗法的新兴替代疗法。多年来，这些修饰细胞已表现出有希望的治疗功效，从而引起了该领域的研究的兴趣。尽管 CAR 很复杂且发展迅速，但它仍然保持着相同的模块化结构，这使得它们首先取得了如此成功。了解这些组件是设计成功的 CAR-T 平台的第一步。

嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞已成为治疗恶性癌症的传统放疗、化疗和免疫疗法的有希望的替代方案。 CAR 是一种工程化受体，旨在调节 T 细胞受体 (TCR)，由四个主要部分组成：(i) 细胞外靶抗原结合结构域、(ii)铰链或间隔区、(iii)跨膜结构域和 (iv) 一个或几个细胞内信号传导域。这些合成结构域随后被包装到病毒载体中并转导到 T 细胞中，在那里它们将免疫反应重定向到恶性细胞。

CAR-T 细胞疗法简介

掺入 T 细胞膜中的嵌合抗原受体 (CAR) 的结构。


临床试验引起了科学界的关注，并激发了人们对 CAR 研究和开发的兴趣。因此，CAR 设计自诞生以来已经发生了巨大的发展，但其总体结构经受住了多次试验，并继续为 T 细胞疗法的开发提供有效的框架。

抗原结合域

与传统抗体类似，抗原结合域赋予 CAR 靶点特异性。因此，该结构域还决定了 CAR-T 细胞疗法的亲和力和亲和力，从而影响其疗效。传统上，CAR 的这一组件源自单克隆抗体的可变重链 (V H ) 和轻链 (VL )，通过接头结合形成单链可变片段 (scFv)。

这些 scFv 通常靶向癌细胞的膜结合表面受体，并导致主要组织相容性复合物 (MHC) 独立的 T 细胞激活。由于其在细胞激活中的作用，抗原亲和力必须足够高和选择性，但不足以诱导表达 CAR 的 T 细胞死亡。此外，研究还表明，对同一靶标具有相似亲和力的 CAR-T 细胞可能会导致截然不同的临床结果。这些差异可以通过癌细胞表面的表位位置和抗原密度等因素来解释。

抗原结合域开发的另一个重要考虑因素是scFv 聚集。 scFv 在强直信号传导（即以不依赖于抗原的方式进行信号传导）中发挥重要作用，因此，它们的过度聚集可导致高强直信号传导和随后的 T 细胞早期耗尽。聚集可能是由低折叠稳定性或 V H -V L界面处暴露的疏水残基引起的。限制这种效应使我开始对 T 细胞中 CAR 的表达水平进行精细控制。

简而言之，CAR-T细胞的最佳治疗效率始于在亲和力、表位特异性和CAR表达水平方面实现平衡。这反过来又凸显了在开发早期阶段需要进行广泛的 scFv 表征和工程设计。

铰链区

铰链区或间隔区是 CAR 的胞外结构，从抗原结合域延伸至跨膜域。该区域为 scFv 提供了灵活性，可用于增强对空间上无法接近的区域中目标表位的识别。

铰链设计，即长度和组成，也会影响 CAR 表达、信号传导和强度激活输出。最佳间隔长度取决于靶表位的位置和靶细胞上的空间位阻水平。例如，大量研究表明，长间隔区可以更好地接近近膜表位或糖基化抗原。相反，当靶向膜远端表位时，短铰链更有用。但实际上，间隔区长度需要针对每个特定的配体-scFv 对进行定制。与 scFv 对特定抗原的亲和力类似，长间隔区可以产生特别强烈的体内反应，但也会导致激活诱导的细胞死亡。

常用的铰链区源自膜结合受体（CD8 或 CD28）或 IgG（IgG1 或 IgG4）。然而，已知 IgG 衍生的间隔区与 Fcγ 受体 (FcγR) 相互作用，导致先天免疫反应激活和 CAR-T 细胞耗竭。因此，大多数 IgG 衍生的间隔区都会发生突变，以尽量减少与 FcγR 的相互作用。

除了在 CAR 信号传导中的作用外，铰链区还常用于在工程化后量化和纯化 T 细胞的 CAR 阳性子集。为此，当与 IgG 衍生的间隔区一起使用时，可以使用抗 Fc 抗体。此外，Strep标签序列已成功引入CAR间隔区，以确保更有效地定量和纯化CAR阳性细胞。

跨膜结构域

跨膜结构域将胞外 CAR 结构域锚定到 T 细胞膜上。与 CAR-T 细胞结构的其他模块相比，评估跨膜结构域的重要性和作用的文献要少得多。然而，最近的报告表明，该结构域的结构和组成可以改变表面表达水平并决定所表达的 CAR 的膜稳定性。跨膜结构域已被证明可以控制涉及CAR 组装、激活和聚类的其他关键反应。此外，已知该结构域会影响细胞因子的释放，如果过量，可能会导致高度的非特异性毒性。

作为一般规则，大多数 CAR 包含源自相邻铰链或信号传导结构域的同一蛋白质的跨膜序列。这些结构域大部分源自CD3z、CD4、CD8α 或 CD28，每个结构域都赋予 CAR-T 细胞截然不同的特性。例如，CD3δ衍生的跨膜结构域导致 CAR 掺入内源性 TCR（T 细胞受体）中，这通常伴随着 T 细胞激活的增加和复合物稳定性的降低。相比之下，CD8α 或 CD28 衍生的跨膜结构域显示出增强的膜稳定性。有必要更多地研究这些结构域对 CAR-T 稳定性和疗效的影响。

细胞内信号传导域

胞质内或胞内结构域是受体的功能末端。虽然胞外域（抗原结合域和间隔域）负责引导 T 细胞朝向特定靶点，而跨膜域将 CAR 锚定在膜上，但胞内域的作用是将信号传递至 T 细胞并启动信号级联。

然而，为了有效响应，共刺激信号对于维持级联至关重要。在绝大多数 FDA 批准的 CAR-T 细胞中，主要信号传导结构域通常源自 CD3z，而共刺激结构域（与 CD3z 相邻）源自 CD28 和 4-1BB (CD137)。其他共刺激信号，例如 ICOS、CD27、MYD88 加 CD40 和 OX40 也在临床前试验中证明了功效，但需要更多的研究来确定它们的体内功效。

共刺激结构域还决定T 细胞分化途径、代谢周期、细胞凋亡和激活诱导的细胞死亡。近年来，功能性细胞内信号传导域的研究在科学界中越来越重要，因此，优化其设计策略是确保功效的重要方法。

结束语

尽管 CAR-T 细胞疗法很复杂，但当根据 CAR 的基本结构对其进行分解和分析时，可以更好地理解它们。 CAR 是合成受体，旨在引导 T 细胞到达特定靶点，因此，它们包含一个抗原结合结构域并铰接在细胞外空间、一个负责锚定到细胞膜上的跨膜结构域以及一个旨在触发的内质结构域。信号级联，是 CAR-T 细胞功效的基础。

尽管 CAR-T 细胞设计最近取得了进展，但这些基本结构模块仍然充当构建新疗法的框架。然而，目前CAR-T细胞开发的困难表明需要更好的高通量筛选工具，以确保这些细胞的所有结构成分都得到优化并适应每种特定疾病。