proteogenix 抗体-药物偶联物简介
抗体药物偶联物 (ADC) 是一类新兴药物，旨在向临床靶标输送剧毒货物（有效负载）。在 ADC 中，有效负载是药物活性成分。因此，它们决定了这些疗法的总体有效性。直到最近，ADC 有效负载的开发几乎集中在细胞毒性药物和癌症靶标上。但随着连接化学的安全性和有效性不断提高，可用于生成新 ADC 的有效负载的多样性也在不断增加。
什么是药物有效负载？
有效负载是 ADC 的三个主要组件之一。它们是高活性和有毒的药物分子，通过化学接头连接到抗体上。有效负载可以是小分子、蛋白质毒素、生物活性肽、酶，甚至放射性核素。
抗体药物偶联物 (ADC) 的效力取决于其在肿瘤细胞和组织中的细胞毒性有效负载的最终浓度。反过来，该浓度取决于 ADC 表面上有效负载的分布、缀合物稳定性和药物的总体细胞毒性。为 ADC 选择适当的有效负载取决于目标的性质、结构和分布以及其他属性。
如何为 ADC 选择有效负载？
早期的 ADC 使用先前已批准用于临床的药物有效负载。然而，这些药物由于毒性低，导致结果不佳，从而为 ADC 的研究带来了新的方向。研究人员很快发现，对于非靶向临床应用来说，ADC 的最佳有效负载是那些被证明毒性太大的有效负载。
目前，有效的有效载荷是能够在纳摩尔或皮摩尔范围内杀死癌细胞的有效载荷。此外，为了有效，有效负载还需要具有相当的可溶性、非免疫原性（小），并且具有可与接头缀合的反应位点。最后，药物必须与 ADC 的连接基化学相容：可裂解或不可裂解。
大多数有效负载可以与可裂解的接头缀合，因为作为对化学或物理信号的响应，这些分子桥在目标附近被去除。相反，不可切割的接头稳定地附着在其有效负载上。因此，在估计有效负载的毒性时必须考虑连接体的存在，因为这种类型的化学通常会影响细胞毒性药物的结构和活性。
ADC 开发中常用的细胞毒性有效负载有哪些？
为 ADC 开发的大多数细胞毒性有效负载属于两个主要家族：微管蛋白抑制剂（美登木素生物碱、auristatin 或紫杉醇衍生物）和DNA 修饰剂（主要是加利刹霉素）。所有这些药物都在纳米和皮摩尔范围内表现出强大的细胞毒性——毒性太大而无法全身给药。
微管蛋白抑制剂有效负载在细胞生长过程中通过有丝分裂停滞引起细胞死亡而发挥作用。由于其有利的生化特性，它们代表了主要的有效载荷类别。此类中最著名的化合物是单甲基 auristatin E (MMAE) 和 F (MMAF)，这两种合成化合物均源自天然抗有丝分裂药物多拉司他汀 10。目前，几种已批准的 ADC 携带 MMAE，包括 brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin 和 enfortumab vedotin。
相比之下，DNA 损伤剂的作用与细胞的生长过程无关。它们经常被描述为分子剪刀，因为它们能够切割基因组 DNA，从而导致细胞死亡。目前正在积极临床开发的其他类型的药物有效负载包括 RNA 修饰药物（鹅膏毒素）、蛋白质毒素、抗生素和酶。
| 有效载荷等级 | 作用机制 | 例子 |
|---|---|---|
| 奥利他汀类 | 微管蛋白聚合酶抑制剂 | 单甲基奥里斯他汀 E (MMAE) 和单甲基奥里斯他汀 F (MMAF) |
| 美登素 | 微管蛋白解聚 | 美登木素生物碱（DM1 和 DM4） |
| 加利车霉素 | DNA切割 | 加利车霉素γ1 |
| 双金霉素 | DNA小沟烷化剂 | CC-1065 和多卡霉素 SA |
| 吡咯并苯二氮卓类 (PBD) 二聚体 | DNA小沟交联剂 | PBD衍生物 |
| 鹅膏毒素 | RNA聚合酶II抑制剂 | α-鹅膏蕈碱 |
| 蛋白质毒素或免疫毒素 | 一些 | 假单胞菌外毒素 (PE) 和白喉毒素 (DT) |
| 抗生素 | 一些 | 4-二甲氨基哌啶-羟基苯并恶嗪利福霉素 (dmDNA31) |
| 酶 | 一些 | β-葡萄糖醛酸酶、脲酶等 |
一般来说，术语ADC是指抗体和小药物之间的结合。最后三类有效负载由大分子组成，由于药效学受阻和作用机制不同，这些大分子带来了不同的挑战。例如，与抗生素的结合被认为是 ADC 的新兴子类，通常被称为抗体-抗生素结合物(AAC)。这些结合物的出现是由于多重耐药细菌的日益流行和抗生素管道的减少。 AAC 由于其特异性而提供了传统抗生素疗法的替代方案，可以在不干扰健康微生物群的情况下针对特定的致病菌群。
同样，与酶的缀合通常称为抗体-酶缀合物。这些缀合物通常采用两步策略，包括与缀合物一起使用前药。该前药作为无毒前体，可以全身给药，并且只有在 ADC 酶促部分存在的情况下才能转化为其毒性形式。目前正在进行独立于前药的酶缀合物的开发。
由于大型生物活性分子带来了一系列的挑战，酶和抗生素缀合物都被认为独立于传统的 ADC 开发。
这些有效负载可以作为游离药物（即，当使用可裂解接头技术时）、作为接头-有效负载复合物（即，当使用不可裂解接头技术时）或封装在纳米载体内递送至其特定靶点。在 ADC 开发中使用纳米载体是一个相对较新的研究领域。这些载体包括基于脂质的颗粒，例如脂质体和聚合物分子。它们旨在为每个 ADC 封装大量药物，增强其药代动力学和分布，保护药物免于过早降解，增加疏水性药物的溶解度，并增强其跨细胞膜的扩散。
总之，纳米载体试图减轻单克隆抗体表面可用缀合位点数量有限所带来的问题，同时最大限度地提高每种抗体可以递送至其预期靶标的浓度。然而，目前抗体-纳米载体缀合物尚未进入市场。
ADC 有效负载的未来
ADC 开发中最大的挑战之一是平衡有效负载功效与 ADC 安全性。这两个特性不仅取决于有效负载的固有毒性，还取决于药物与抗体的比率 (DAR) 和连接体化学的稳定性。目前正在开发几种方法，试图增加抗体和小药物有效负载之间的协同作用。这些策略大多数集中在接头化学的改进以及 ADC 与其他疗法（例如免疫检查点抑制剂）的组合上。
然而，与其他研究领域相比，新型有效载荷的开发已经滞后。该市场主要由 auristatins 和美登木素生物碱衍生物主导，PBD 二聚体在 ADC 应用中慢慢占据一席之地。 ADC 开发有效负载选择受到限制的原因与合成方面的限制有关。用于快速合成有效负载的前体的可用性仍然是该过程中具限制的步骤。
目前，专家认为，有效负载方面的改进应侧重于开发具有成本效益的前体，以实现快速合成和增强药物溶解机制（例如，使用纳米载体）。